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2018-05-14 本文已影响 129人  未知

  EB病毒(EBV)是人类疱疹病毒家族中的一员,于1964年首先从伯基特淋巴瘤(BL)中被分离出来。EBV感染率极高,据估计全世界90%以上的成年人均感染过。

  EBV在儿童中原发感染通常是无症状的,然而在成年人或者青少年中,它与大约三分之一自限性传染性单核细胞增多症(IM)有关。EBV基因编码6种核抗原、3种潜伏细胞膜蛋白和2种编码的小RNA(EBERKEBER2),用原位杂交方法检测EBER灵敏性较高,故目前多采用该方法评估EBV感染阳性率。

  EBV与经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)、某些类型的B细胞淋巴瘤、T细胞/NK细胞淋巴瘤密切相关。EBV潜伏感染的基因表达产物对淋巴瘤的发生起到了启动和(或)促进作用,并为EBV相关淋巴瘤免疫治疗提供了依据。文章主要介绍2008年版世界卫生组织(WHO)造血与淋巴组织肿瘤分类中与EBV相关的淋巴瘤。

  1 EBV与霍奇金淋巴瘤(HL)

  2008年版WHO分类中HL分为结节性淋巴细胞为主型HL(NLPHL)和cHL两大类,后者又分为4个亚型:混合细胞型(MC)、结节硬化型(NS)、富于淋巴细胞型(LR)及淋巴细胞消减型(LD)。

  EBV与HL的相关性早已被证实。目前认为EBV与NLPHL无关,而与cHL关系密切,且4个亚型中EBV感染率差异很大,MCHL和LDHL感染率较高,分别为75%和95%,主要见于老年人和艾滋病病毒(HIV)+患者。

  相比之下,NSHL感染率则较低,为30%,而LRHL感染率几乎为零,有趣的是恰恰后两种cHL预后较好。研究表明,有IM病史和血清学EBV滴度高的患者发生HL的风险比普通人高4~6倍且EBV+患者通常预后较差。EBV+和EBV-患者治疗方案相同,大多数患者可长期缓解。然而少数EBV+患者易复发,预后差,致死率大于15%。

  2 EBV与B细胞淋巴瘤

  2.1 BL

  BL是一种高度侵袭性B细胞淋巴瘤,为生发中心(GC)起源。根据流行病学和临床表现的不同,可分为三种亚型。

  其中,地方性BL主要见于部分发展中国家儿童,下颌是其主要受累部位,EBV感染率几乎为100%;散发性BL可见于世界各地,儿童和年轻人均可罹患,EBV检出率为15%~20%;免疫缺陷相关性BL常与HIV感染有关,主要见于发达国家,EBV检出率为30%~40%。

  EBV+和EBV-患者的治疗均很有效,然而目前没有采用针对EBV的特异性治疗。高强度、短周期、有/无CD20单克隆抗体的联合化疗方案可使85%的年轻患者达到缓解,但代价是产生了骨髓抑制毒性。

  2.2 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

  DLBCL是最常见的B细胞淋巴瘤,占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的30%~40%。2008年版WHO分类中DLBCL还包括具有特殊临床和病理特点的4个亚组和8个亚型,其中多种类型与EBV相关。

  2.2.1 老年人EBV+DLBCL

  老年人EBV+ DLBCL是EBV相关性B细胞淋巴瘤中较常见的一种,病变呈侵袭性,主要见于无明显免疫缺陷的50岁以上老年人,中位年龄为70~75岁其主要临床表现为乳酸脱氢酶(LDH)升高及B症状,胃、肺、皮肤、胰腺等结外组织也可被侵犯。

  镜下表现为异常的淋巴样细胞弥漫浸润并常伴有明显的凝固性坏死,也可见到CD30+的Hodgkin Reed-Stermberg(HRS)样巨细胞,因此有时需与HL鉴别。

  EBV+是DLBCL预后不良的1个指标,但是目前治疗方案尚无差别。由于患者大多超过70岁,往往无法耐受化疗,因此针对EBV潜伏抗原的治疗可为的治疗。

  2.2.2 原发中枢神经系统的DLBCL(PCNS-DLBCL)

  PCNS-DLBCL是一种侵袭性B细胞淋巴瘤,主要发生在脑或眼部。HIV+免疫功能低下的PCNS-DLBCL患者,常有EBV的感染,EBV+和EBV-的PCNS-DLBCL形态学上无明显差别,但前者患者均为男性,免疫表型多为非GC来源%通常情况下,PCNS-DLBCL预后很差,5年生存率为20%-30%,而HIV+且合并EBV感染者则生存期更短。

  目前,PCNS-DLBCL大多采用可以跨越血脑屏障的药物(如高剂量的甲氨蝶呤和阿胞糖苷)化疗,联合全脑放疗的巩固治疗。同时利妥昔单抗的使用可提高生存率。

  2.2.3 淋巴瘤样肉芽肿病(LYG)

  LYG是一种罕见的血管破坏性EBV驱动的B细胞淋巴增殖性疾病(LPD),主要侵及肺,还可累及皮肤、肾、肝、中枢神经系统等结外部位。

  大多数患者可能均有一个EBV持续感染的病程。镜下常见许多非典型的EBV+B细胞,背景常常混杂多种细胞成分。LYG根据EBV+B细胞的数量分为3级(一级:<5个/高倍视野(HPF),二级:5~20个/HPF,三级:>20个/HPF)。

  其预后主要取决于EBV感染B细胞的数量。坏死较常见,其程度与分级呈正相关。需要注意的是坏死组织较多时,RNA的保存欠佳,EBER检测EBV的结果可能不可靠,需加做其他的检测。

  总体来说LYG预后差,然而,美国国立癌症研究所(NCI)研究确立的使用干扰素治疗低级别LYG,采用调整剂量的R-CHOP方案治疗高级别LYG的方法,可能患者来。

  2.2.4 慢性炎性反应相关的DLBCL

  慢性炎性反应相关的DLBCL常有慢性感染病史,最具代表性的是脓胸相关淋巴瘤(PAL),70%~100%的PAL与EBV感染有关。据报道,PAL主要见于日本,常侵犯体腔,有显著的性别倾向,男女发病比为12.3:1,患者常表现为胸背痛、咳嗽等。

  在原发感染后,潜伏期为10~64年,通常胸腔可见巨大占位(>10cm),这有助于PAL和原发渗漏性淋巴瘤(PEL)的鉴另炉]。PAL的5年生存率仅为21%~26%。

  2.2.5 PEL

  PEL是一罕见类型的DLBCL,无实质肿块,常发生于艾滋病等免疫抑制的患者,年轻人或中年人多见,主要侵犯体腔,如心包腔、胸腔、腹腔等,大多数有EBV感染。

  在大多数HIV+患者中,人类疱疹病毒-8(HHV-8)和EBV常一并被检出。PEL还可见于无免疫缺陷的患者,老年人多见,主要与HHV-8感染有关,且EBV常为阴性。

  研究表明,HHV-8可能是PEL的驱动因素,而EBV可能仅起到辅因子的作用。目前尚无有效的治疗方案,总体生存率低,中位生存期<6个月,预后差。

  2.2.6 浆母细胞性淋巴瘤(PBL)

  PBL是一组罕见的异质性侵袭性B细胞淋巴瘤,经常发生于HIV+的免疫抑制患者及无免疫缺陷的老年人,多见于口腔,大多数EBV阳性。根据其形态特点、免疫化学标记和临床表现,可与普通型DLBCL相鉴别。

  EBV相关的DLBCL亚型多与免疫功能低下有关,肿德州市试管婴儿去哪家医院我一个同事结婚已经瘤细胞形态学上多具有浆细胞分化特点,呈非GC免疫表型,CDM可阳性,阴性时常表达CDS和CDU8,一般预后均较差,生存时短。

  3 成熟T/NK细胞淋巴瘤

  T/NK细胞淋巴瘤发病具有明显地域差异,亚洲国家较欧美发病率明显高,可达25%~30%,与B细胞淋巴瘤相比预后更差。

  3.1 EBV相关的LPD(儿童)

  3.1.1 种痘水疱样淋巴瘤

  种痘水疱样淋巴瘤是一种罕见的EBV+克隆性皮肤T-LPD,多见于亚洲(日本、韩国、中国台湾)和拉丁美洲,主要见于儿童,也可见于青年人。以头面部和上肢皮肤的爆发性丘疹水疱为特征。该病采用化疗或放疗联合化疗,有效率为30%。但是预后较差,2年生存率为36%,主要死因是败血症、肝衰竭。

  3.1.2 儿童系统性EBV+T-LPD

  儿童系统性EBV+T-LPD是一种危及生命的全身系统性疾病,以EBV+细胞毒性T细胞表型为特征。该病儿童和青少年多见,常见于亚洲和拉丁美洲,主要发生于原发EBV急性感染或者慢性活动性EBV感染(CAEBV)的NK/T细胞淋巴瘤。

  有CAEBV病史的儿童系统性EBV+T-LPD主要表达CD4,中位生存期为35个月。然而,原发EBV急性感染的儿童系统性EBV+T-LPD病情进展迅速,可出现多器官衰竭,快者可于数周或数天内死亡,中位生存期仅为7.1个月。

  3.2 血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)

  AITL是一种以全身性疾病为特征的T细胞淋巴瘤,占所有T-LPD的15%~20%,,主要见于老年人,平均年龄为65岁,临床主要表现为全身淋巴结肿大,同有伴有自身免疫疾病。

  AITL起源于滤泡中心辅助T细胞,并伴有滤泡树突细胞和血管内皮细胞增生。瘤细胞共表达CD4、PD1、CXCL13,同时表达滤泡中心细胞标记CD10和bcl-6,大多数可检出EBER阳性细胞,但经双染证实阳性细胞为B免疫母细胞,而肿瘤性T细胞多为EBV-。

  患者常有一定程度的免疫缺陷,目前还没有规范的治疗方案,由于频繁复发和高频率的机会性感染,经典T细胞淋巴瘤化疗方案效果不佳。

  最近研究报道,由于B细胞在AITL免疫失调机制中所起作用,联合采用针对EBV+B细胞的靶向治疗(如利妥昔单抗、抗CDH单抗)可能会有好的疗效。

  3.3 结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)

  结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型),发生有明显的地域差异,主要发生在男性,男女比例为2:1,中位发病年龄为53岁。

  形态学中常见坏死并以血管壁破坏为特点,几乎90%以上病例都有EBV感染。其主要发生在上呼吸道,如鼻咽和鼻窦腔,也可发生在皮肤、胃肠道和睾丸等其他结外器官。

  发生在鼻部的淋巴瘤,病变局限,临床表现差异较大,并有一些独特的基因型和表型特征,如NK细胞标志物CD56和细胞毒颗粒蛋白的表达及没有T细胞受体基因的重排等。

  放疗或联合化疗是其主要治疗方法,结果比较理想,60%~87%的患者有效,5年生存率为40%~78%,但是复发率也很高,为17%~77%。另外,有研究表明扩大野放疗可以取得较好的局部控制率和期存率。

  鼻外NK/T细胞淋巴瘤多表现为侵袭性,大多数患者出现B症状。化疗是其主要治疗方法,但效果不好,预后差,中位生存期仅为4.3个月。

  3.4 侵袭性NK细胞淋巴瘤

  通常发生于青少年和年轻人,平均年龄为39岁,与EBV感染关系密切,没有性别倾向。临床表现呈爆发式进程,病情恶劣者几个星期内死亡。

  这种淋巴瘤与结外NK/T细胞淋巴瘤有许多相似之处,如EBV相关、亚洲多发等,但前者75%病例共表达CD16,后者CD16多为阴性,因此可以相区别。

  大多数患者的肿瘤细胞中可发现克隆性EBV,因而认为EBV是该病的病因,但机制未明。本病罕见,目前无有效的治疗方法,多对治疗产生耐药性,预后极差,中位生存期仅为58d。

  值得一提的是,NK细胞淋巴瘤几乎都与EBV感染有关,但2008年版WHO分类中的慢性NK细胞LPD则与EBV关系不大。

  另外,外周T细胞淋巴瘤(非特指型)、肠病相关T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤中EBV的感染仅偶见报道,有待进一步的研究证实。

  4 结语

  EBV与多种类型的淋巴瘤有关,虽然EBV具体致病机制尚不清楚,但它在淋巴瘤的诊断和鉴别诊断中有重要价值,同时还与预后有一定关系,故常规淋巴瘤诊断及上述类型淋巴瘤鉴别诊断中加做EBER检测十分重要。


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